朝活研修医(総合診療科、小児科)in 温泉県

温泉県で総合診療科・小児科をしながら地域中核病院で勤務する研修医のブログ

小児における尿路感染症(Urinary Tract Infection:UTI)の基本

小児内科49:536-541,2017より

【尿路感染症の疫学】

定義:通常無菌である尿路から有意な細菌がされること

膀胱尿管逆流症(Vesicourethral Reflux:VUR)や先天性腎尿路異常(Congenital anomalies of the kidney and urinary tract:CAKUT, 低形成異形性腎など)が発見されることが多く、感染反復は腎機能障害(逆流性腎症)の原因となるため重要

6歳までで少なくとも男児2%、女児7%の罹患率と報告

上部UTIは、低年齢、1歳未満の男児、1歳以降の女児、白人とヒスパニック、包茎がリスク因子

【起炎菌】複数細菌の検出は合併尿路奇形の存在を疑う

70-80%が大腸菌、次に腸球菌が多い。その他にクレブシエラ、プロテウス、エンテロバクター緑膿菌などのGNR、B群溶連菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などのGPCが報告

【診断】

2011年にアメリカ小児学会(AAP)より、『白血球尿(WBC>5/HPF)と有意な細菌が存在する』と定義

実臨床では、白血球尿が存在しないUTIも存在するため注意深い観察が必要

【臨床症状】

上部UTI:高熱以外に、活気不良や体重増加不良/側腹部痛や背部痛/消化器症状などの全身症状を伴うが多い

下部UTI:膀胱刺激症状のみ

【検査所見】

尿検査:パック尿は尿培養で擬陽性率が80-90%と非常に効率であるため診断に適さない

白血球沈査>5/HPF、好中球エラスターゼ(特異度低い)、亜硝酸(感度低い、特異度高い)

カテーテル採尿:104-5/ml 以上

クリーンキャッチ尿(採取前は外陰部消毒):105/ml 以上

尿培養が最も重要だが、結果判明まで18-24h以上要するため、尿グラム染色と尿検査を手掛かりに暫定診断することとなる

【血液検査】下部との鑑別のため特異的検査はない

上部UTIでは菌血症を合併(新生児:31%、1-3か月:21%、3か月以上:5%)であるため採血時は血液培養も採取する

【画像検査】

画像検査の目的は、①VURをはじめとするCAKUTの発見、②急性期難治例に対する膿瘍や閉塞性障害の診断、③腎瘢痕の評価

超音波検査

CAKUTの発見/膿瘍や閉塞性障害の評価(VURの発見や腎瘢痕の評価には適さない)

VCUG(Voiding cysto-urethrography)

VURだけでなく、膀胱容量や形態/後部尿道弁など下部尿路形態も評価するため排尿時膀胱“尿道”造影になるように行う

AAPの2011年ガイドラインでは、適応を制限する方向となった(上部UTI再発、臨床経過が非典型例、超音波異常に行う)

ヨーロッパの2015年ガイドラインでは、女児および1歳未満男児には全例に行う

DMSAシンチグラフィー

急性期(上部UTI発症後1か月以内):上部UTI診断/将来的な腎瘢痕リスク者の同定、慢性期(発症4-6か月後):腎瘢痕評価 の2つの目的で実施される。

  • 急性期

低年例で感度が低い/鎮静が必要/全施設で実施できない などの問題点がありガイドラインでの推奨まで至っていない

  • 慢性期

腎瘢痕の評価のため有用、逆流性腎症フォーラムからStage分類が提案されている

【治療】

上部UTI:各施設のUTI起炎菌の感受性を考慮して抗菌剤を選択する

治療の遅れによる状態悪化/腎瘢痕の形成を防ぐために速やかに治療を開始する

計7~14日間の投与が推奨、急性巣状細菌性腎炎は3週間、腎膿瘍は膿瘍消失まで投与

(日本の医療環境では、入院で経静脈的抗菌剤を開始し解熱24時間を確認後に内服に変更し計10-14日間の抗菌剤投与が実際的である)

下部UTI:

2-4日間の投与が推奨

日本では5日ほどの内服が行われることが多い(日本ではST合剤耐性細菌が多い)

 

【慢性期管理】CAP(Continuous antibiotic prophylaxis:抗菌薬予防内服)に関して

1999年のAAPガイドラインでは、全例にCAPが推奨されていた。2000後半にCAPの効果に否定的なRCTが報告されて以後は適応に関して議論中である

セフェム系抗菌薬の耐性誘発を考慮すると可能な限りST合剤の内服が望ましいと思われる

各RCTの比較

 

東京都立小児総合医療センター腎臓内科では下記を適応としている

  • 生後1か月未満のVUR症例
  • 生後1か月以上のVUR 3度以上
  • 排尿機能異常症例に関しては、VUR 1-2度でも考慮

生後1か月未満:セファレキシン 5-10㎎/㎏/日分1 寝る前

生後1か月以上:ST合剤 0.0125-0.025g/㎏/分1 寝る前

鉄欠乏性貧血:軽症でも(どのくらいで)鉄を補充すべきか?

日本には鉄欠乏性貧血の乳児におけるガイドラインはない.

 

【臨床症状・検査所見】

症状:軽度~中等度貧血までは無症状が多い、細胞分裂が早い皮膚・粘膜症状が多い

心臓肥大、Restless leg症候群、舌乳頭萎縮、舌・口角炎、青色強膜、匙状爪、Pica、Pagophagia、難聴、精神運動発達障害

【診断と検査所見】

・貧血の定義:下図

ヘモグロビン濃度(g/dl)に基づいた貧血(Lancet 2006 387 10021 907-916より)

 

軽度

中等度

高度

6ヶ月〜4歳

11未満

10未満

7未満

5歳〜11歳

11.5未満

11未満

8未満

12歳〜14歳

12未満

11未満

8未満

・鉄欠乏症の定義:5歳未満 フェリチン<12μg/dl、5歳以上 フェリチン<15μg/dl

・鉄欠乏性貧血の定義:貧血+鉄欠乏症 (+他に原因がない)

 

CQ 軽症の鉄欠乏性貧血に鉄補充を行うべきか?

・学童期、青年期

貧血の有無に関わらず鉄欠乏症は認知機能障害を起こしうる。

Pediatrics. 2001;107(6):1381 より

 

・新生児/乳児/幼児

貧血の有無に関わらず鉄欠乏症は、精神発達障害を起こしうる。

そのため米国小児科学会では、発達への影響を予防するため生後4カ月からの鉄補充を推奨している。

生後6カ月を越えると母乳中の鉄のみでは必要量を満たさず鉄欠乏症になりやすい。しかし、日本では離乳期初期から十分な鉄を摂れる市販の離乳食がない。

日本では、乳児における鉄欠乏性貧血のまとまった報告が少なく、乳児期の鉄欠乏性貧血が無症状で一過性と考えられているため小児科医に関心をもたれていないことが問題である。鉄欠乏症では、鉄補充を推奨する。

小児科臨床. 2014;67(12):121-6 より

 

Take home message

 貧血の有無に関わらず、鉄欠乏症は鉄補充を行う

 

 

銅欠乏症、好中球減少

銅欠乏症による血球減少

2017年6月1日血液内科勉強会 A3用紙1枚で簡潔にまとめ

参考文献:Up to date 2017時点、血液内科第72巻第6号 820-824

 

Causes of neutropenia(Blood 2014;124:1251)

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銅欠乏症は、二次性好中球減少症の原因である

 

【体内の銅代謝

体内の全銅含有量は50-120㎎(新生児期~乳児は約12㎎)存在する

代謝経路:胃、十二指腸、空腸から銅トランスポーター(ATP7A)より吸収される

肝臓から体の各臓器には、セルロプラスミン(銅輸送蛋白)により運ばれる

*母乳は比較的少量の銅を含む。初期母乳は0.7mg/lの銅が含まれる。これは0.2mg/lに急速に低下し、WHO推奨銅摂取量よりも少なくなる。この時期の銅摂取量不足は、肝臓の貯蔵銅で補う。

 

【臨床的特徴・検査所見】

診断は、臨床的特徴と検査所見を総合的に判断する

症状:血球減少(図1)、神経障害(亜急性連合性脊髄変性症(VitB12欠乏)に類似)認知障害発達障害骨粗鬆症、頭髪異常(少ない毛、縮れ毛)、筋力低下、難治性痙攣、発達障害

検査所見:血清銅の低下(30μg/dl以下)血清セルロプラスミン低下(15㎎/dl以下)

*骨髄検査 骨髄異形成症候群と類似(小空胞を持つ赤芽球系細胞や赤芽球系の過形成、環状赤芽球、小空胞を持つ骨髄系細胞)

【銅欠乏症の原因】図2

先天性:Menkes病(メンケスP型ATPアーゼ:ATP7A異常、)

後天性:吸収不良症候群(炎症性腸疾患、Celiac病など)、胃十二指腸切除後/胃バイパス手術、慢性腹膜透析・血液透析患者、鉄・亜鉛過剰、Wilson病の治療過剰、不適切なミルク栄養未熟児、長期経管栄養、長期経静脈栄養

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図1 Eur J Haematol 2008;80:523

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図2 J Neurol 2010;257:869

 

厚生労働省が推奨する銅の1日推奨量

年齢

0-2歳

3-5歳

6-7歳

8-9歳

10-11歳

12-14歳

15歳以上

推奨量(㎎/日)

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.8-1

【治療】先天性代謝異常症の課題と進歩 脳と発達2012;44:107-112 より

(成人)銅2mg/日の投与、ココアによる治療も報告あり

*Up to dateでは銅欠乏症の脊髄神経症ギアを有する場合毎日8㎎を1週間投与し、2週間目に6㎎、3週目に4㎎、その後は2㎎を投与する

 

(小児:Menkes病)脳内移行性がよいヒスチジン銅を使用。治療目標は、血清銅・セルロプラスミン値を正常に保つこと(投与2か月以内に血球異常は改善する)

 ヒスチジン銅750μg/mlを0.5-1ml/回を2-4回/週の間隔で皮下注射する。治療開始が生後2か月以前だと神経障害が予防できる

 

アナフィラキシーショックにおけるアドレナリンの作用機序

結論から先にいう

肥満細胞/好塩基球からのメディエーター放出の抑制 が主
 ⇒血管透過性亢進を防ぐ根本的な治療

その他に

 ①血管収縮作用 ⇒血圧↑
 ②強心作用
 ③気管支拡張作用 


急性細気管支炎での吸入は生理食塩水と高調性食塩水どちらが有益か?


Effect of Nebulized Hypertonic Saline Treatment in Emergency Departments on the Hospitalization Rate for Acute Bronchiolitis: A Randomized Clinical Trial

JAMA Pediatrics 2017June 5

【背景】
急性細気管支炎における高張食塩水吸入の有効性について、エビデンスは一致していない。初発の急性ウイルス性細気管支炎乳児(6週から12ヶ月)に、3%高張食塩水または0.9%生理食塩水による20分×2回の吸入療法を割り付ける二重盲検RCTを行った(n=777)。
【結論】
24時間以内の入院は、高張食塩水群48.1%・生食群52.2%で有意差はなかった(調整リスク差 -3.2%)。Respiratory Distress Assessment Instrumentスコアの改善は、高張食塩水群で大きく(平均 -3.1 vs. -2.4)、Respiratory Assessment Change Scoreについても同様であった。中等度の有害事象(咳の悪化など)は、高張食塩水群で多く(8.9% vs. 3.9%)、重篤有害事象はなかった。
【評価】
最大規模のRCTで高張食塩水の利益は否定された。急性細気管支炎で吸入療法を行う場合には生理食塩水を用いるべきである。

百日咳の診断と治療、免疫グロブリン製剤

『Up to date, 乳幼児の百日咳の治療と予防』

・幼児は、重症合併症(無呼吸、肺炎、呼吸不全、痙攣、脳症)を発症し得る。

・咳発作のトリガー(運動、寒冷温、鼻汁や喀痰の吸入)は避ける。

・系統的レビューで、気管支拡張薬、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬の対症療法が百日咳患者に有益であることは証明されていない。(臨床医は経験的にβ2刺激薬吸入を行うが、百日咳患者のβ刺激薬投与によるリスク上昇は報告されていない)


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*5日未満は推奨されていない。日本では百日咳にAZMは保険適応がない。

AZM:10㎎/㎏ 3日間と比較して効果に差がないとする文献もある(下記) 

Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999 Apr; 18(4):296-298

幼児にAZM:3日投与(10㎎/㎏/日 連日)、AZM:5日投与(初日10㎎/㎏/日、2日以降5㎎/㎏/日 4日間)の効果を比較した。

17人のAZM:3日投与群、20人のAZM:5日投与群のうち、35例中33例(94.3%)の患者が治療開始7日後にBordetella pertussis培養は陰性だった。14日後に評価可能な34人の全患者が培養陰性であった。

 

 

マクロライド系抗菌剤と肥厚性幽門狭窄症

・アジスロマイシンとエリスロマイシンは、特に2週間未満の乳児で乳児肥厚性幽門狭窄(IHPS)のリスク増加と関連している〔Pediatrics. 2015 Mar;135(3):483-8〕

⇒結果研究期間中の1074236人のうち、合計2466人がIHPSを発症した。生後14日目のアジスロマイシン曝露は、IHPSのリスク増加を示した(調整オッズ比8.26)。15日から42日の暴露も増加(調整オッズ比2.98)した。エリスロマイシンは生後14日以内の暴露で増加(調整オッズ比13.3)、および15〜42日も増加(調整オッズ比4.10)した。生後43〜90日は、いずれのマクロライドとも関連がなかった。IHPSとAZM,EMの関連は生後2週間に最も強いが、2〜6週齢児でも低いが関連は持続する。

 

クラリスロマイシンのIHPSのリスクは知られていない〔Drug Saf 2002; 25:929]

・IHPSは、新生児にマクロライド治療を行い1ヶ月以内に嘔吐する場合に注意が必要である。

 

・抗菌療法

症状発症の7日以内に投与されると、症状の持続時間を短縮し、接触者への感染を減少させる。

 

補足;

小児呼吸器感染症診療ガイドライン2017より

診断基準

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診断フローチャート

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抗菌療法

周囲への感染性減弱、有症時期を短縮することが目的

CAMとAZMは、EMと比較して吸収、胃酸抵抗性、組織移行性が良好で半減期が長く、下痢などの消化器症状が少ない。

AZMは百日咳の保険適応はない。保険適用外だが、10㎎/㎏/日分1内服 5日間を推奨

 

免疫グロブリン製剤について

免疫グロブリン製剤(Up to dateに記載なし)

抗百日咳毒素抗体(抗PT抗体)による毒素中和目的に投与されるが、本邦では重症症状の軽減に有効であった報告が散見されるものの海外では否定的な論文が多い。

 

Novel therapies for the treatment of pertussis disease.〔Pathog Dis 2015 Nov; 73(8): ftv074〕より

1999年にBrussらが、26人の百日咳に感染した乳児において、免疫グロブリン製剤の複数静注を実施。P-IGIVの投与は、血清抗-PT抗体価の上昇、リンパ球増加の低下および発作性咳の減少をもたらした〔Pediatr Infect Dis J. 1999; 18:505-11。〕。ただし、残念なことに、2007年のハルパリンらの多施設試験は発作性咳の改善に何ら利点見つからなかった〔Pediaric infect Dis J 2007 Jan;26(1):79-81.〕。違いが生じたDissucusionとして前者と後者では、対象の年齢平均が前者:9.7週間、後者2.3か月である点に留意が必要である。

 

百日咳患者に対するガンマ・ベニンの使用経験 小児科臨床 32(1): 175-179, 1979.より

百日咳患児12例にγグロブリン:100mg/kgを2~7 日間隔で2~3回投与した。第2病週以内に使用すると、痙咳発作の回数は半減し、白血球も減少した。有効率は71%であった。

 

重症乳児百日咳における経静脈的ガンマグロブリン投与の有用性の検討 

日本小児呼吸器疾患学会雑誌 19(suppl): 90-90, 2008.より

【緒言】重症乳児百日咳に対する経静脈的ガンマグロブリン投与(IVIG)の効果について検討を行った。

【方法】過去20年間に当院に入院した乳児百日咳症例について後方視的検討を行った。呼吸補助療法と呼吸循環監視を要した症例を重症例と定義し、IVIGの有無により重症例を2群に分け検討を行った。

【結果】乳児百日咳51例中19例が重症例と判断された。IVIGを受けた5症例は全て重症例であり、ガンマグロブリン200-400mg/kg/日3日間投与で行われた。重症例はIVIG施行群5例、非施行群 14例に分かれ、背景因子の比較では2群問に有意差はなかった。また2群間で人工呼吸管理を要した症例の割合に差はなく、IVIG施行群では3例が人工呼吸管理開始後にIVIGを開始された。IVIG後に得られた効果は症例により異なり、無呼吸の減少,気管支攣縮の減少,酸 素化の改善,低換気の改善が認められた。IVIG 施行群は非施行群に比して入院期間が有意に短かった。

【考察】百日咳に対するIVIG投与については、従来痙咳の軽減が主な評価項目とされてきた。しかし乳児では特徴的な症状を呈する頻度が低く、高頻度に呼吸補助を要するため、別の評価基準が求められる。本検討では重症乳児百日咳に対するIVIGが入院治療期間の短縮をもたらす可能性が示された。

出血性膀胱炎(定義、原因、症状、治療、予後)

小児科診療 2000年 第63巻 4号 570-574より大部分抜粋

 

【概念、病因】

肉眼的血尿と膀胱刺激症状を主徴とする膀胱炎を出血性膀胱炎と称し、時に発熱を伴う。

毒素、薬物、放射線、ウイルス/細菌による膀胱移行上皮および血管への損傷が出血性膀胱炎につながる1)。

ウイルス性出血性膀胱炎は、健常小児の頻度は少なく、移植後の免疫不全状態の小児に多い。また、大腸菌による出血性膀胱炎もあり、細菌感染にも注意をする必要がある。

膀胱内凝血塊による膀胱タンポナーデ・尿閉・腎後性腎不全に注意が必要である。膀胱タンポナーデの状態は、強い腹痛や下腹部の膨隆を認める2)。

尿沈渣では非細菌性の膿尿をしばしば認める。血小板数、凝固因子、腎機能測定、尿微生物培養、膀胱傷害の評価のため腹部超音波検査は、病態把握や鑑別有用である。

 

出血性膀胱炎の原因3)

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出血性膀胱炎の原因薬剤2)

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ウイルス性:

6-15歳に好発し季節的には3-10月に多く、1週間前後で軽快する予後良好な疾患で、確定診断は尿中からのウイルス分離・同定やペア血清での抗体上昇によってなされる。PCR法やPCR-RFLP法による同定検査が高感度で迅速診断が可能である。

多くはアデノウイルスが原因で、アデノウイルス出血性膀胱炎の起因血清は7型、11型、21型、34型、35型、37型が報告されている。このうち11型の頻度が最も高く、ついで21型が多い。その他、サイトメガロウイルス、ポリオーマウイルス、EBウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、BKウイルスなどが病因となりうる。

報告された症例では、末梢白血球の上昇はなくCRP陰性、赤沈の正常~中等度亢進、尿蛋白2+まで認めた。いづれも膿尿を認めた。

 

薬剤性:

アルキル化剤(シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン)、ペニシリン系抗菌剤、抗アレルギー剤(トラニラスト)、漢方薬(柴苓湯、小柴胡湯)の頻度が多い。

 

骨髄移植・放射線関連:

頻度は2-16%と言われ、移植から2-100日ほど発症する症例が大部分である。移植片宿主反応や免疫不全状態が遷延することによる潜在ウイルスの再活性化が原因と考えられている。

骨髄移植時の全身放射線による直接的な膀胱損傷も起こるが、続発する免疫不全が発症により関与する。特に骨髄移植患者の出血性膀胱炎ではBKウイルスの関与が報告されている1)

BKウイルスは、初感染は小児期で無症状が多く、初感染後は腎臓に潜伏する。成人の90%がBKウイルス血清陽性である。出血性膀胱炎を起こした同種骨髄移植患者の尿からBKウイルスDNAが80.8%で検出され、うち20.8%はBKウイルス血症であった1)。

 

【重症度】Drollerの重症度分類1)

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【鑑別診断】

悪性腫瘍との鑑別が困難な場合は、細胞診や膀胱鏡検査、病理組織検査を行う。

特発性腎出血・尿道炎(→三分杯尿でどの分画に血尿が認められるかで診断可能)、腎炎、Wilms腫瘍、膀胱粘膜癌、腎癌

 

【治療・予後】

健康小児に発症した出血性膀胱炎と、移植度免疫不全状態にある児の出血性膀胱炎の病態には大きな相違があり、必然的にその治療と予後は隔たりが生じる。

 

感染性(ウイルス、細菌性):

ウイルス性は予後良好、報告例では症状改善まで6~12日を要した。大腸菌によるものは、肉眼的血尿の消失に1~9日(平均2.2日)を要した。

 

薬剤性:

薬剤中止によって治癒するとされている。しかし、アルキル化剤の中止後に10年たっても出血性膀胱炎を繰り返した報告がある2)

 

骨髄移植を受けている小児患者:

移植関連死亡率は出血性膀胱炎なし患者:21%、出血性膀胱炎(重症度Ⅲ~Ⅳ)あり患者:71%と報告されている1)

 

 

【治療】

ウイルス性膀胱炎:

通常は十分な水分補給と利尿を促すのみで経過観察する。

 

出血が多い時:

トラネキサム酸2~3mg/kg/日またはカルバゾクロムスルホン酸10mg/kg/日の使用、膀胱刺激症状に対する鎮静目的で、塩酸クロミプラミン1~2mg/kg/日などを対症療法的に投与する場合もある。その他の保存的止血法として、プロスタグランジン(PG)製剤によ る膀胱内注入療法,フェノール,ホルマリン,ミョウバン,局所用トロンビンによる膀胱内注入療法がある。(ミョウバン,局所用トロンビンが麻酔の必要がなく安全に施行可能な方法である)。その他、外科的方法として、動脈塞栓術や手術療法がある。

 

抗癌化学療法時:

シクロホスファミド,イホスファミド大量点滴時の副作用予防には①膀胱持続灌流、②水分補給、③メスナ投与 がある2)。

 

【経過】

ほとんどの例は、出血性膀胱炎の軽快とともに腎機能も改善されてくる。しかし、一部には高度の腎機能低下を きたし、改善の傾向を示さない症例には腎生検による組織診断を行うとともに、ウイルス原因によっては抗ウイルス薬を投与しながら経過観察する。

 

メスナについて2)

メスナはシクロホスファミド,イホスファミドを投与される患者には有用な薬である。メスナは静脈から投与後、酸化され血清中で安定したジスルフィドになる。これは尿中でアクロレインと結合し不活性なチオエーテルになり排泄される。シクロボスファミドやイホスファミドの血中半減期は6-7時間であるがメスナの血中半減期は90分であるため、メスナが化学療法中に膀胱に存在するよう投与する必要がある。  

高用量のシクロホスファミドやイホスファミドを投与された患者は少なくとも1日 2Lの飲水が励行され、寝る前まで飲水をし、夜間も一度は膀胱を空虚にするために排尿するべきである。ただし、膀胱刺激症状だけでシクロホスファミドの治療を中止する必要はない。

 

1)  Pediatric hemorrhagic cystitis. J Pediatr Urol. 2009 Aug;5(4):254-64

2) 日本臨床 2012年 70巻 増刊号6 432-437

3) 重篤副作用疾患別対応マニュアル 出血性膀胱炎 厚生労働省 平成23年度版